Poniżej znajduje się tłumaczenie badania "Maternal antibodies and infant immune responses to vaccines" Kathryn M. Edwards, Sarah H. Sell i Cornelius Vanderbilt Katedra Pediatrii, Vanderbilt Vaccine Research Program, Department of Pediatrics, Uniwersytet Vanderbilt, 21st Avenue South, S 2323 MCN, Nashville, TN 37232, Stany Zjednoczone Opublikowano: 6 sierpnia 2015 r.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15010634?via%3Dihub
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.085
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15010634?via%3Dihub
https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2015.07.085
Wstęp i skrótowe wnioski
Bez wątpienia karmienie piersią jest najlepszą ochroną dla niemowlęcia przed patogenami. Niemowlę nie tylko otrzymuje przeciwciała wraz z pokarmem matczynym, ale również jeszcze w okresie płodowym, które to mają ogromne znaczenie w pierwszych miesiącach jego pozapłodowego życia, kiedy układ immunologiczny nie jest jeszcze w pełni wykształcony i potrzebuje wspomagania.
Niemowlęta rodzą się z niedojrzałym systemem odpornościowym, co utrudnia skuteczne reagowanie na zakaźne patogeny napotykane wkrótce po urodzeniu. Aby zapewnić ochronę dziecku, juz podczas ciąży przeciwciała matczyne są aktywnie transportowane przez łożysko, chroniąc noworodka w ciągu pierwszych tygodni do miesięcy jego życia po narodzinach.
Udało się wielokrotnie wykazać w różnych badaniach, że matczyne przeciwciała hamują u małych dzieci odpowiedź immunologiczną na szczepionki.
Aktywny transport przeciwciał przez łożysko trwa począwszy od końca drugiego trymestru ciąży. Większość matczynych przeciwciał przekazywanych przez łożysko to przeciwciała klasy IgG i nawet niski, teoretycznie nieochronny poziom tych przeciwciał u niemowląt hamują u nich odpowiedź immunologiczną na otrzymane szczepienia, czyli po zaszczepieniu niemowlęcia, kiedy posiada ono już niewiele przeciwciał matczynych, produkcja przeciwciał poszczepiennych jest u niego o wiele niższa.
Badania przeprowadzone w krajach afrykańskich w tym Gambii i Nigerii wykazały, że obecność matczynych przeciwciał znacznie osłabia odpowiedź immunologiczną niemowląt na szczepionkę przeciwko odrze. Przeciwciała te, w okresie ciąży przekazywane przez łożysko, a następnie poprzez karmienie piersią, utrzymują się w organizmie dziecka zwykle od 4 do 9 miesięcy.
Specyficzne poszczepienne przeciwciała matek, klasy IgA, IgM i IgG, są również wydzielane do siary mleka, przy czym przeważa wydzielnicza klasa przeciwciał IgA. Podczas karmienia piersią spożyte przez niemowlę przeciwciała zapewniają ochronę błon śluzowych poprzez zahamowanie łączenia się patogenów z powierzchnią błon śluzowych, co zapobiega inwazji, a następnie patogeny zostają wykluczone i zneutralizowane.
Wartym uwagi jest fakt, że rodzaj przeciwciał jakie matka przekazuje dziecku również ma znaczenie. Tak też matka, która posiada tylko przeciwciała poszczepienne i przekazuje je dziecku są mniej trwałe, niż gdyby przekazała dziecku przeciwciała, które zostały wytworzone u matki w wyniku zakażenia i przechorowania. Znaczy to, że poziom przeciwciał matczynych u dzieci, których matki zostały zaszczepione i przekazały dziecku swoje przeciwciała poszczepienne, jest NIŻSZY i spada szybciej niż u dzieci, których matki zostały zakażone drogą naturalną.
Udokumentowano również, że matczyne przeciwciała hamują reakcje immunologiczne niemowląt na wszystkie typy szczepionek, w tym szczepionki żywe atenuowane, inaktywowane i podjednostkowe.
Podsumowując, udokumentowano że matczyne przeciwciała hamują poszczepienną odpowiedź immunologiczną na WIELE antygenów szczepionkowych u niemowląt.
W przypadku większości szczepionek, szczepienie niemowląt rozpoczyna się w czasie, gdy obecność matczynych przeciwciał jest u nich wysoka, więc stopień odpowiedzi immunologicznej na dawki przypominające może się różnić. Wydaje się, że immunizacja matek odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom u niemowląt, ale jej wpływ na odpowiedź immunologiczną u dzieci wymaga stałej oceny i nie jest do końca poznany.
Niemowlęta rodzą się z niedojrzałym systemem odpornościowym, co utrudnia skuteczne reagowanie na zakaźne patogeny napotykane wkrótce po urodzeniu. Aby zapewnić ochronę dziecku, juz podczas ciąży przeciwciała matczyne są aktywnie transportowane przez łożysko, chroniąc noworodka w ciągu pierwszych tygodni do miesięcy jego życia po narodzinach.
Udało się wielokrotnie wykazać w różnych badaniach, że matczyne przeciwciała hamują u małych dzieci odpowiedź immunologiczną na szczepionki.
Aktywny transport przeciwciał przez łożysko trwa począwszy od końca drugiego trymestru ciąży. Większość matczynych przeciwciał przekazywanych przez łożysko to przeciwciała klasy IgG i nawet niski, teoretycznie nieochronny poziom tych przeciwciał u niemowląt hamują u nich odpowiedź immunologiczną na otrzymane szczepienia, czyli po zaszczepieniu niemowlęcia, kiedy posiada ono już niewiele przeciwciał matczynych, produkcja przeciwciał poszczepiennych jest u niego o wiele niższa.
Badania przeprowadzone w krajach afrykańskich w tym Gambii i Nigerii wykazały, że obecność matczynych przeciwciał znacznie osłabia odpowiedź immunologiczną niemowląt na szczepionkę przeciwko odrze. Przeciwciała te, w okresie ciąży przekazywane przez łożysko, a następnie poprzez karmienie piersią, utrzymują się w organizmie dziecka zwykle od 4 do 9 miesięcy.
Specyficzne poszczepienne przeciwciała matek, klasy IgA, IgM i IgG, są również wydzielane do siary mleka, przy czym przeważa wydzielnicza klasa przeciwciał IgA. Podczas karmienia piersią spożyte przez niemowlę przeciwciała zapewniają ochronę błon śluzowych poprzez zahamowanie łączenia się patogenów z powierzchnią błon śluzowych, co zapobiega inwazji, a następnie patogeny zostają wykluczone i zneutralizowane.
Wartym uwagi jest fakt, że rodzaj przeciwciał jakie matka przekazuje dziecku również ma znaczenie. Tak też matka, która posiada tylko przeciwciała poszczepienne i przekazuje je dziecku są mniej trwałe, niż gdyby przekazała dziecku przeciwciała, które zostały wytworzone u matki w wyniku zakażenia i przechorowania. Znaczy to, że poziom przeciwciał matczynych u dzieci, których matki zostały zaszczepione i przekazały dziecku swoje przeciwciała poszczepienne, jest NIŻSZY i spada szybciej niż u dzieci, których matki zostały zakażone drogą naturalną.
Udokumentowano również, że matczyne przeciwciała hamują reakcje immunologiczne niemowląt na wszystkie typy szczepionek, w tym szczepionki żywe atenuowane, inaktywowane i podjednostkowe.
Podsumowując, udokumentowano że matczyne przeciwciała hamują poszczepienną odpowiedź immunologiczną na WIELE antygenów szczepionkowych u niemowląt.
W przypadku większości szczepionek, szczepienie niemowląt rozpoczyna się w czasie, gdy obecność matczynych przeciwciał jest u nich wysoka, więc stopień odpowiedzi immunologicznej na dawki przypominające może się różnić. Wydaje się, że immunizacja matek odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom u niemowląt, ale jej wpływ na odpowiedź immunologiczną u dzieci wymaga stałej oceny i nie jest do końca poznany.
Streszczenie
Niemowlęta rodzą się z niedojrzałym systemem odpornościowym, co utrudnia skuteczne reagowanie na zakaźne patogeny napotykane wkrótce po urodzeniu. Przeciwciała matczyne są aktywnie transportowane przez łożysko i służą do zapewnienia ochrony noworodka w ciągu pierwszych tygodni do miesięcy jego życia. Jakkolwiek, wielokrotnie wykazywano, że matczyne przeciwciała hamują odpowiedź immunologiczną u małych dzieci na szczepionki.
Przedstawione są tu mechanizmy tego hamowania i został omówiony wpływ na ostateczne odpowiedzi immunologiczne.
Przedstawione są tu mechanizmy tego hamowania i został omówiony wpływ na ostateczne odpowiedzi immunologiczne.
Słowa kluczowe: przeciwciała matczyne; transport przezłożyskowy; odpowiedź na szczepionkę: zahamowanie odpowiedzi na szczepionkę
Niemowlęta rodzą się z niedojrzałym systemem odpornościowym, co utrudnia skuteczne reagowanie na zakaźne patogeny napotykane wkrótce po urodzeniu. Jednakże, matczyne przeciwciała są aktywnie transportowane przez łożysko począwszy od końca drugiego trymestru ciąży i zapewnieniają ochronę niemowlętom w pierwszych tygodniach do miesięcy ich życia po urodzeniu [1]. Większość macierzyńskich przeciwciał jest izotypem IgG i metabolizują się w czasie. Jednakże, nawet niski, nieochronny poziom miana matczynych przeciwciał, u niemowląt wykazują właściwości hamujące odpowiedź immunologiczną na szczepienia. Udokumentowano hamujące reakcje immunologiczne matczynych przeciwciał na wszystkie typy szczepionek, w tym szczepionki żywe atenuowane, inaktywowane i podjednostkowe [2]. Specyficzne poszczepienne przeciwciała matek, w tym izotypów IgA, IgM i IgG, są również wydzielane do siary i mleka ludzkiego, przy czym przeważa wydzielnicza klasa przeciwciał IgA. Podczas karmienia piersią spożyte przez niemowlę przeciwciała zapewniają ochronę błon śluzowych poprzez zahamowanie adhezji i inwazji zarówno organizmów komensalnych, jak i patogennych, wykluczają je i neutralizują [3].
W tym przeglądzie będziemy używać szczepionki przeciwko odrze jako wzorca do podkreślenia wpływu matczynych przeciwciał na odpowiedź immunologiczną u małych dzieci, ponieważ została ona szeroko zbadana, chociaż wiele z tych badań przeprowadzono kilka dziesięcioleci wcześniej. Ponadto podsumujemy dane, w których przeciwciała matczyne hamują wytwarzanie przeciwciał u niemowląt po innych, rutynowo podawanych szczepionkach. Wreszcie przedstawimy nowe spojrzenie na mechanizmy hamowania odpowiedzi immunologicznej u małych dzieci przez matczyne przeciwciała i skupimy się na potencjalnych sposobach obejścia tego procesu. Nowe spojrzenie zostało obszernie przedstawione w doskonałym omówieniu tego zagadnienia [2].
Szczepionka przeciw odrze: Szczepionka przeciw odrze jest najlepiej zbadanym przykładem wpływu przeciwciał matczynych na reakcję immunologiczną u niemowląt na rutynowe szczepienia. Pierwotnie szczepionkowy wirus odry, szczep Edmonston, został opracowany przez atenuację dzikiego wirusa odry w trakcie procesu wielokrotnego laboratoryjnego pasażowania. Szczepienia atenuowanym szczepem pobudzają przeciwciała neutralizujące wobec dwóch głównych glikoprotein, hemaglutyniny i białka fuzyjnego [4].
Podczas pierwszego roku życia, dzieci są chronione przed odrą poprzez neutralizujące matczyne przeciwciała. Jednak z upływem czasu miana tych przeciwciał słabną i nie zapewniają ochrony przed infekcją wirusem typu dzikiego [5]. W badaniach klinicznych, immunizacja w obecności przeciwciał matczynych prowadzi do zmniejszenia śmiertelności [6] i zachorowalności [7]. Jednakże, po immunizacji, w obecności przeciwciał matczynych, nie wykazano trwałej odporności, w tym odpowiedzi ochronnych limfocytów B, wykazano natomiast brak objawów klinicznych po infekcji. W przeciwieństwie do słabej odpowiedzi immunologicznej po zaszczepieniu przeciw odrze u małych dzieci z matczynymi przeciwciałami, indukowane są specyficzne odpowiedzi na limfocyty T i są one mierzalne po szczepieniu w obceności matczynych przeciwciał [8]. Ponadto, szczepienie przeciwko odrze w obecności matczynych przeciwciał prowadzi do utorowania leukocytów B, podobnie jak w przypadku dzieci, które dostały dawkę przypominającą szczepionki przeciw odrze, u których
obserwuje się zwiększoną odpowiedź immunologiczną [9]. Jednak w innych badaniach wykazano, że dzieci zaszczepione przeciwko odrze, w obceności matczynych przeciwciał, mają niższe niż całkowite miana przeciwciał po podaniu dawki przypominającej w porównaniu z dziećmi, które były seronegatywne (przyp. tłum.: które nie posiadały już przeciwciał matczynych) w czasie początkowych szczepień i następnie doszczepione dawką przypominającą [10].
W celu obejścia wpływu matczynych przeciwciał na pierwotną odpowiedź immunologiczną indukowaną w wyniku szczepionki przeciwko odrze u małych dzieci, opracowano i zbadano szczepionki wysokiego miana przeciw odrze (high-titer measles vaccines). W próbie przeprowadzonej w Gambii, niemowlęta w wieku 4 miesięcy losowo przydzielono do szczepionki przeciwko odrze o wysokim mianie zawierającej szczep Edmonston-Zagreb (EZ) oraz niemowlęta wieku 9 miesięcy losowo przydzielono konwencjonalnej szczepionce przeciwko odrze zawierającej szczep Schwarz [11]. Odra rozwinęła się u 2 z 119 dzieci, które otrzymały szczepionkę wysokiego miana EZ oraz u 7 z 120 dzieci, które otrzymały konwencjonalną szczepionkę Schwarz w niższej dawce. Odpowiedź serologiczna mierzona po 5 miesiącach od szczepienia, w wieku 18 miesięcy badanych dzieci, była zadowalająca w obu grupach, chociaż poziomy przeciwciał były średnio 2-krotnie wyższe w grupie Schwarz niż w grupie EZ. Częstość występowania gorączki, kaszlu, wymiotów i biegunki nie były wyższe u dzieci otrzymujących szczepionkę EZ w ciągu 3 tygodni po szczepieniu, niż w grupie kontrolnej dzieci nieszczepionych, dopasowanych wiekowo. Długość przechorowania oceniana w trakcie wizyty w klinice oraz waga dzieci w wieku 18 miesięcy była istotnie taka sama w obu grupach [11]. Jednak kolejne badania nad szczepionką przeciwko odrze wysokiego miana EZ wykazały, że była ona związana ze zwiększoną śmiertelnością wśród dzieci płci żeńskiej, które otrzymały tą szczepionkę [12]; [13]. Chociaż miana matczynych przeciwciał była niższa u dziewczynek niż u chłopców, przyczyny wzrostu działań niepożądanych u dziewczynek po szczepionce wysokiego miana EZ pozostają niejasne [14].
Jakkolwiek, biorąc pod uwagę niekorzystne wyniki śmiertelności wśród dziewczynek, dalsze badania nad szczepionkami o wysokim mianie EZ nie były kontynuowane.
Innym podejściem do obejścia wpływu matczynych przeciwciał na odpowiedź odpornościową wynikłą ze szczepienia przeciwko odrze u małych dzieci, było określenie jak najwcześniejszego momentu, w którym miana przeciwciał matczynych byłyby wystarczająco niskie, aby umożliwić skuteczne szczepienie. E. Borras i jego zespół naukowców próbowali określić ten czas starannie monitorując spadek poziomu przeciwciał matczynych w pierwszych miesiącach życia u małych niemowląt i określając ich miana przeciwciał przeciwko odrze w wieku 9 -14 miesięcy zarówno przed, jak i po 28 dniach od ich szczepienia [15]. Serokonwersję określono jako obecność przeciwciał po szczepieniu u osobników bez przeciwciał przed szczepieniem. W badaniu tym matczyne przeciwciała były nadal obecne u 45% dzieci w wieku 9 miesięcy. Jednak u tych dzieci, które były seronegatywne przed szczepieniem, 61% dzieci serokonwertowały po szczepieniu przeciw odrze. Borras i zespół zasugerowali, że przesunięcie pierwszej dawki szczepionki przeciwko odrze z wieku od 15 miesiąca życia do wieku od 12 miesiąca życia będzie optymalnym czasem szczepienia [15].
H. Gans z zespołem naukowców próbowali zapewnić większą precyzję w określaniu optymalnego czasu szczepień przeciwko odrze u małych dzieci. Oszacowali odpowiedź neutralizujących przeciwciał u niemowląt 6, 9 i 12 miesięcznych, którym podano szczepionkę przeciwko odrze lub śwince. Wykazali, że 6 miesięczne niemowlęta posiadały zmniejszoną humoralną odpowiedź immunologiczną związaną z udziałem pasywnych przeciwciał, ale także stwierdzili, że dzieci te miały istotny niedobór w produkcji przeciwciał skierowanych przeciwko wirusom, które były niezależne od działania pasywnych przeciwciał. Natomiast niższy poziom przeciwciał neutralizujących u 9-miesięcznych dzieci był związany jedynie z udziałem pasywnych przeciwciał, a nie z istotnymi niedoborami w wytwarzaniu przeciwciał. W dalszej kolejności, proliferacja specyficznych limfocytów T i wytwarzanie interferonugamma przeciwko odrze i śwince były wywołane szczepieniem w wieku 6, 9 lub 12 miesięcy, niezależnie od obecności pasywnych przeciwciał neutralizujących lub wieku dziecka [16].
Obserwacje te sugerowały, że uczulenie antywirusowych limfocytów T wystąpiło w obecności pasywnych przeciwciał i było obserwowane u niemowląt, u których nie rozwinęła się aktywnie odporność humoralna. Kiedy podano drugą dawkę szczepionki przeciw odrze w wieku 12 – 15 miesięcy, zauważono wzmocnioną odpowiedź antywirusowych limfocytów T
oraz wyższą serokonwersję przeciwko odrze u niemowląt, które były zaszczepione uprzednio w wieku 6 – 9 miesięcy. Ponieważ immunogenność limfocytów T jest wywoływana z pomocą pasywnych przeciwciał, najmłodsze niemowlęta korzystają z współdziałającej ochrony przeciwciał matczynych oraz ich własnej zdolności do pobudzania limfocytów B o
właściwościach antywirusowych [16].
Obecność przeciwciał przeciwko odrze w mleku matki została również oceniona w badaniu zgłoszonym z Nigerii. Pobrano próbki krwi od matek i z pępowin od 33 par mama-dziecko i zbadano IgG swoiste dla odry. Wszystkie te próbki miały ochronne przeciwciała przeciwko odrze w momencie dostarczenia. Wyznaczenie tempa zanikania tych przeciwciał wykazało, że 58% z dzieci straciło ochronne matczyne przeciwciała w wieku 4 miesięcy, a jedynie 3% dzieci miało ochronne przeciwciała do wieku 6-9 miesięcy. Pięćdziesiąt pięć próbek siary od tych samych matek i 347 próbek mleka z piersi pobranych w różnych okresach podczas karmienia piersią wykazało również, że IgA przeciw odrze spadało poniżej granicy ochronnej w ciągu pierwszych 2 tygodni od urodzenia [17]. Tak więc, dane te wskazywały, że nigeryjskie niemowlęta urodziły się z przeciwciałami przeciw odrze, ale tempo zaniku zarówno przeciwciał surowiczych jak i matczynych z mleka, pozostawiło wiele niemowląt bez ochrony przed pierwszą dawką szczepionki.
Różnice w rzeczywistych ilościach matczynych przeciwciał dostarczanych niemowlętom przez łożysko istnieją z powodu wielu czynników, zależnie czy przeciwciała matczyne były wynikiem zakażenia dzikim wirusem odry, czy efektem podawania żywej atenuowanej szczepionki. Poziom przeciwciał matczynych u dzieci zaszczepionych matek jest niższy i spada szybciej niż u dzieci matek zakażonych drogą naturalną [18]. Gans i Maldonado debatowali ostatnio nad wpływem niższego poziomu przeciwciał matczynych wynikających z odporności wywołanej przez szczepionkę, gdzie podkreślili, że epidemie odry w krajach o wysokim poziomie wyszczepialności przeciw odrze zaobserwowano głównie wśród niemowląt [19]. Ponadto spekulowali, że liczba podatnych na zakażenie niemowląt ma wzrosnąć wśród populacji wysoce wyszczepionych, ponieważ większość kobiet w wieku rozrodczym posiada szczepionkową odporność na odrę. Ostatnie badania pokazują, że 99% niemowląt urodzonych przez zaszczepione matki nie ma wykrywalnych przeciwciał przeciwko odrze w wieku 6 miesięcy [20, 21]. Wiele badań dotyczących odry przeprowadzono w czasie krążenia naturalnego zakażenia wirusem odry, a powszechne stosowanie szczepionki przeciwko odrze przez wiele lat skutkowało niższym poziomem przeciwciał u matek. Konieczna będzie dalsza ocena wpływu zmniejszonego stężenia przeciwciał matczynych i ustalenia optymalnego czasu szczepienia przeciwko odrze.
Inne szczepionki podawane małym dzieciom: Wpływ przeciwciał matczynych na poszczepienną odpowiedź immunologiczną u niemowląt wykazano w szeregu innych szczepionek, które podsumowano w Tabeli 1 [22-30]. Dla wielu antygenów szczepionkowych odpowiedzi immunologiczne na szczepionkę są hamowane w obecności przeciwciał matczynych. Jones z zespołem naukowców zanotowali niedawno związek pomiędzy stężeniem swoistego przeciwciała przeciwko Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae typu b (Hib), toksoidem tężcowym i antygenami pneumokokowymi w momencie narodzin i po pierwszej immunizacji w wieku 2, 3 i 4 miesięcy w celu oceny wpływu poziomu przeciwciał matczynych na odpowiedź immunologiczną niemowląt [22]. Surowice uzyskano od niemowląt w momencie narodzin oraz w wieku 5 miesięcy i na tej podstawie określono stężenia przeciwciał. Po pierwszej immunizacji 97% niemowląt miało określone stężenia przeciwciał związane z ochroną przeciwko Hib, 89% przeciwko krztuścowi i 100% przeciwko tężcowi. Stężenia wszystkich swoistych przeciwciał po szczepieniu były znacząco wyższe niż przy urodzeniu (p Zaobserwowano odwrotną korelację pomiędzy stężeniem przeciwciał u niemowląt przy narodzinach oraz kilkakrotny wzrost stężenia poszczepieniennych przeciwciał tężcowych, pneumokokowych, krztuścowych i Hib. Najwyższe stężenia swoistych przeciwciał IgG przy urodzeniu były związane z niższymi mianami po immunizacji dla tężca i pneumokoków, ale tego związku nie zaobserwowano dla Hib ani krztuśca. Autorzy doszli do wniosku, że wyższe stężenia przeciwciał po urodzeniu okazały się hamować odpowiedź immunologiczną niemowląt na szczepienia w przypadku tężca i pneumokoków, ale efekt był mniej wyraźny w przypadku Hib i krztuśca, w związku z tym popierają oni stanowisko, że zaszczepienie matki nie hamuje w klinicznie istotny sposób odpowiedzi immunologicznej na szczepienia u niemowląt.
Szczególnie interesująca była obserwacja wpływu przeciwciał matczynych na niemowlęcą odpowiedź immunologiczną na konwencjonalną całokomórkową (DTP), albo bezkomórkową
szczepionkę przeciw krztuścowi w połączeniu z błonicą i toksoidem tężcowym (DTaP) w badaniach przeprowadzonych w latach 90. XX wieku [23]. Łącznie 2342 niemowląt w wieku 2, 4 i 6 miesięcy zostało przydzielonych do losowego otrzymanymania jednej z 13 różnych bezkomórkowych szczepionek (DTaP) wyprodukowanych przez różnych producentów, zawierających zróżnicowaną koncentrację antygenów oraz dwóch licencjonowanych szczepionek pełnokomórkowych (DTP) zawierających antygeny całych komórek. Korelacje pomiędzy mianami przeciwciał przed immunizacją i mianami po immunizacji po podaniu trzech dawek szczepionki modelowano metodą regresji liniowej. Godne uwagi jest to, że po DTP, ale nie po DTaP, wyższe poziomy wcześniej istniejących przeciwciał były związane ze znaczną (28-56%) redukcją w odpowiedzi na przeciwciała przeciwko toksynie krztuśca (PT). W przypadku innych przeciwciał przeciwko krztuścowi zaobserwowano także niewielkie odwrotne korelacje między wcześniejszymi stężeniami przeciwciał i odpowiedzią przeciwciał po immunizacji (co skutkowało 8% do 18% redukcji mian przeciwciał po immunizacji) dla zarówno DTP, jak i DTaP. Dane te są istotne w świetle obecnej rekomendacji szczepień dla wszystkich ciężarnych kobiet w Stanach Zjednoczonych, które otrzymują w każdej ciąży toksoidy tężcowe i błonicze wraz z bezkomórkowym antygenem krztuścowym (Tdap).
Wcześniejsze dane sugerują. że podanie ciężarnym szczepionki Tdap prawdopodobnie nie wpłynie negatywnie na odpowiedź przeciwciał przeciwko krztuścowi po podaniu DTaP niemowlętom urodzonym przez matki z wysokim poziomem przeciwciał. Jednakże wciąż trwają badania w celu oceny wpływu matczynych przeciwciał po Tdap na odpowiedź immunologiczną niemowląt na rutynowo podawane szczepionki.
Inne niedawno opublikowane badanie sugeruje, że immunizacja matek może mieć niekorzystne konsekwencje dla odpowiedzi immunologicznej niemowląt na skoniugowane szczepionki pneumokokowe [30]. W tym randomizowanym badaniu, ciężarnym kobietom podawano 9-walentną szczepionkę skoniugowaną przeciwko pneumokokom (PCV-9) lub placebo podczas ostatniego trymestru ciąży, w celu zredukowania wczesnego zapalenia ucha środkowego u niemowląt. Następnie wszystkie niemowlęta otrzymały 7-walentną skoniugowaną szczepionkę przeciw pneumokokom (PCV-7) w 2, 4, 6 i 12 miesiącu życia. Wyniki sugerują, że immunizacja ciężarnych kobiet z zastosowaniem PCV-9 zwiększała ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia ucha środkowego u niemowląt w pierwszych 6 miesiącach życia, co korelowało ze zmniejszoną odpowiedzią przeciwciał niemowląt na kilka serotypów szczepionki Streptococcus pneumoniae. Wyjaśnienia tych wyników mówiły o tłumieniu produkcji przeciwciał u niemowląt wywołanych przez wysoki poziom nabytych
pasywnych matczynych przeciwciał przeciwko pneumokokom lub/i odpowiedź immunologiczną zmodyfikowanych limfocytów B u niemowląt narażonych na specyficzne antygeny polisacharydowe jeszcze w macicy. Konieczne są dodatkowe badania, aby potwierdzić lub odrzucić te wyniki.
C.A. Siegrist, w swoim przeglądzie mechanizmów odpowiedzialnych za hamowanie przez matczyne przeciwciała reakcji immunologicznych u niemowląt na szczepionki, postawił hipotezę na temat czterech konkretnych mechanizmów; (1) neutralizacja żywych szczepionek wirusowych przez matczyne przeciwciała, (2) maskowanie determinantów antygenowych przez matczyne przeciwciała i w ten sposób zapobieganie wiązaniu antygenu przez limfocyty B u niemowląt i ograniczanie ich funkcjonowania, (3) hamowanie aktywacji limfocytów B u niemowląt przez sygnalizację za pośrednictwem receptora Fc, oraz (4) eliminacja matczynych przeciwciał pokrytych antygenami szczepionkowymi z udziałem fagocytozy zależnej od receptorów Fc [31]. Mechanizmy te były omawiane w kompleksowym badaniu S. Niewieska [2]. Mimo że neutralizacja wirusów żywych atenuowanych szczepionek często jest sugerowana jako wyjaśnienie słabej odpowiedzi immunologicznej w obliczu matczynych przeciwciał, jednak nie wyjaśnia to, dlaczego matczyne przeciwciała tłumią żywe ale i inaktywowane szczepionki jak i nieneutralizujące przeciwciała również skutecznie blokują odpowiedź immunologiczną na szczepionki [2]. Innym powszechnym mechanizmem tłumaczącym hamowanie jest maskowanie determinantów antygenowych. Jednak wysokie stężenia niektórych przeciwciał mogą być mniej hamujące niż niższe stężenia innych. Ponadto hamowanie matczynych przeciwciał często nie jest specyficzne dla tego determinanta antygenowego [2]. Jednym z najbardziej atrakcyjnych mechanizmów hipotetycznych dla roli przeciwciał matczynych w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej na szczepionki u niemowląt jest faktyczne zahamowanie aktywacji limfocytów B poprzez fizyczne krzyżowe łączenie receptora limfocytów B, który rozpoznaje przeciwciało matki oraz receptor Fc, który wiąże cząsteczkę IgG na powierzchni limfocytów B. To krzyżowe łączenie prowadzi do negatywnego sygnału, który hamuje zarówno proliferację limfocytów B, jak i wydzielanie przeciwciał (Ryc. 1). Mechanizm ten jest dodatkowo wsparty przez pracę Kima i jego zespół naukowców, którzy zademonstrowali w badaniu na szczurach bawełnianych zaszczepionych żywą atenuowaną szczepionką przeciw odrze, które pasywnie przekazywały odpowiedzi immunologiczne swoistych przeciwciał IgG przeciw odrze, hamowanych przez odpowiedź limfocytów B, poprzez krzyżowe łączenie receptora limfocytów B z receptorem Fc odpowiednim dla przeciwciał IgG. Stopień zahamowania zwiększał się wraz z liczbą
przeciwciał angażujących receptor Fc [32]. Autorzy ci wykazali również, że to zahamowanie można częściowo sforsować przez podanie monoklonalnego przeciwciała IgM specyficznego dla szczepionki przeciw odrze. IgM stymulowały limfocyty B bezpośrednio poprzez krzyżowe łączenie receptora limfocytów B poprzez uzupełniające białka dopełniacza 3d i antygen uzupełniający kompleks sygnałowy dopełniacza receptora 2. Dane te przekonująco wykazały, że matczyne przeciwciała hamują odpowiedzi limfocytów B poprzez interakcje z receptorem Fc, a nie poprzez maskowanie determinantów antygenowych. Ostatecznie, możliwość eliminacji matczynych przeciwciał pokrytych antygenami szczepionkowymi przez fagocytozę zależną od receptorów Fc została zakwestionowana w badaniach na myszach pozbawionych receptorów Fc [33].
Podsumowując, udokumentowano hamowanie przez matczyne przeciwciała poszczepiennej
odpowiedzi immunologicznej na wiele antygenów szczepionkowych u niemowląt.
W odróżnieniu, odpowiedź limfocytów B w dużej mierze nie mają wpływu. W przypadku
większości szczepionek, szczepienie rozpoczyna się w obecności matczynych przeciwciał,
ale zakres i wielkość odpowiedzi na dawki przypominające może się różnić. Wydaje się, że
immunizacja matek odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom u niemowląt, a wpływ na
odpowiedź immunologiczną u niemowląt będzie wymagał stałej oceny. Jednak obawy
dotyczące tłumienia poszczepiennej odpowiedzi immunologicznej u niemowląt nie powinny
utrudniać dalszego rozwoju badań nad programem immunizacji matek przeciwko istotnym
patogenom noworodkowym.
Konflikt interesów
Dr. K. M. Edwards pracowała w Komitecie ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych w związku z produktem Novartis niezwiązanym z dziećmi, a jej uczelnia otrzymała fundusze od Novartis na przeprowadzenie badań nad szczepionkami pneumokokowymi grupy B u kobiet w ciąży.
Referencje
szczepionkę przeciw krztuścowi w połączeniu z błonicą i toksoidem tężcowym (DTaP) w badaniach przeprowadzonych w latach 90. XX wieku [23]. Łącznie 2342 niemowląt w wieku 2, 4 i 6 miesięcy zostało przydzielonych do losowego otrzymanymania jednej z 13 różnych bezkomórkowych szczepionek (DTaP) wyprodukowanych przez różnych producentów, zawierających zróżnicowaną koncentrację antygenów oraz dwóch licencjonowanych szczepionek pełnokomórkowych (DTP) zawierających antygeny całych komórek. Korelacje pomiędzy mianami przeciwciał przed immunizacją i mianami po immunizacji po podaniu trzech dawek szczepionki modelowano metodą regresji liniowej. Godne uwagi jest to, że po DTP, ale nie po DTaP, wyższe poziomy wcześniej istniejących przeciwciał były związane ze znaczną (28-56%) redukcją w odpowiedzi na przeciwciała przeciwko toksynie krztuśca (PT). W przypadku innych przeciwciał przeciwko krztuścowi zaobserwowano także niewielkie odwrotne korelacje między wcześniejszymi stężeniami przeciwciał i odpowiedzią przeciwciał po immunizacji (co skutkowało 8% do 18% redukcji mian przeciwciał po immunizacji) dla zarówno DTP, jak i DTaP. Dane te są istotne w świetle obecnej rekomendacji szczepień dla wszystkich ciężarnych kobiet w Stanach Zjednoczonych, które otrzymują w każdej ciąży toksoidy tężcowe i błonicze wraz z bezkomórkowym antygenem krztuścowym (Tdap).
Wcześniejsze dane sugerują. że podanie ciężarnym szczepionki Tdap prawdopodobnie nie wpłynie negatywnie na odpowiedź przeciwciał przeciwko krztuścowi po podaniu DTaP niemowlętom urodzonym przez matki z wysokim poziomem przeciwciał. Jednakże wciąż trwają badania w celu oceny wpływu matczynych przeciwciał po Tdap na odpowiedź immunologiczną niemowląt na rutynowo podawane szczepionki.
Inne niedawno opublikowane badanie sugeruje, że immunizacja matek może mieć niekorzystne konsekwencje dla odpowiedzi immunologicznej niemowląt na skoniugowane szczepionki pneumokokowe [30]. W tym randomizowanym badaniu, ciężarnym kobietom podawano 9-walentną szczepionkę skoniugowaną przeciwko pneumokokom (PCV-9) lub placebo podczas ostatniego trymestru ciąży, w celu zredukowania wczesnego zapalenia ucha środkowego u niemowląt. Następnie wszystkie niemowlęta otrzymały 7-walentną skoniugowaną szczepionkę przeciw pneumokokom (PCV-7) w 2, 4, 6 i 12 miesiącu życia. Wyniki sugerują, że immunizacja ciężarnych kobiet z zastosowaniem PCV-9 zwiększała ryzyko wystąpienia ostrego zapalenia ucha środkowego u niemowląt w pierwszych 6 miesiącach życia, co korelowało ze zmniejszoną odpowiedzią przeciwciał niemowląt na kilka serotypów szczepionki Streptococcus pneumoniae. Wyjaśnienia tych wyników mówiły o tłumieniu produkcji przeciwciał u niemowląt wywołanych przez wysoki poziom nabytych
pasywnych matczynych przeciwciał przeciwko pneumokokom lub/i odpowiedź immunologiczną zmodyfikowanych limfocytów B u niemowląt narażonych na specyficzne antygeny polisacharydowe jeszcze w macicy. Konieczne są dodatkowe badania, aby potwierdzić lub odrzucić te wyniki.
C.A. Siegrist, w swoim przeglądzie mechanizmów odpowiedzialnych za hamowanie przez matczyne przeciwciała reakcji immunologicznych u niemowląt na szczepionki, postawił hipotezę na temat czterech konkretnych mechanizmów; (1) neutralizacja żywych szczepionek wirusowych przez matczyne przeciwciała, (2) maskowanie determinantów antygenowych przez matczyne przeciwciała i w ten sposób zapobieganie wiązaniu antygenu przez limfocyty B u niemowląt i ograniczanie ich funkcjonowania, (3) hamowanie aktywacji limfocytów B u niemowląt przez sygnalizację za pośrednictwem receptora Fc, oraz (4) eliminacja matczynych przeciwciał pokrytych antygenami szczepionkowymi z udziałem fagocytozy zależnej od receptorów Fc [31]. Mechanizmy te były omawiane w kompleksowym badaniu S. Niewieska [2]. Mimo że neutralizacja wirusów żywych atenuowanych szczepionek często jest sugerowana jako wyjaśnienie słabej odpowiedzi immunologicznej w obliczu matczynych przeciwciał, jednak nie wyjaśnia to, dlaczego matczyne przeciwciała tłumią żywe ale i inaktywowane szczepionki jak i nieneutralizujące przeciwciała również skutecznie blokują odpowiedź immunologiczną na szczepionki [2]. Innym powszechnym mechanizmem tłumaczącym hamowanie jest maskowanie determinantów antygenowych. Jednak wysokie stężenia niektórych przeciwciał mogą być mniej hamujące niż niższe stężenia innych. Ponadto hamowanie matczynych przeciwciał często nie jest specyficzne dla tego determinanta antygenowego [2]. Jednym z najbardziej atrakcyjnych mechanizmów hipotetycznych dla roli przeciwciał matczynych w hamowaniu odpowiedzi immunologicznej na szczepionki u niemowląt jest faktyczne zahamowanie aktywacji limfocytów B poprzez fizyczne krzyżowe łączenie receptora limfocytów B, który rozpoznaje przeciwciało matki oraz receptor Fc, który wiąże cząsteczkę IgG na powierzchni limfocytów B. To krzyżowe łączenie prowadzi do negatywnego sygnału, który hamuje zarówno proliferację limfocytów B, jak i wydzielanie przeciwciał (Ryc. 1). Mechanizm ten jest dodatkowo wsparty przez pracę Kima i jego zespół naukowców, którzy zademonstrowali w badaniu na szczurach bawełnianych zaszczepionych żywą atenuowaną szczepionką przeciw odrze, które pasywnie przekazywały odpowiedzi immunologiczne swoistych przeciwciał IgG przeciw odrze, hamowanych przez odpowiedź limfocytów B, poprzez krzyżowe łączenie receptora limfocytów B z receptorem Fc odpowiednim dla przeciwciał IgG. Stopień zahamowania zwiększał się wraz z liczbą
przeciwciał angażujących receptor Fc [32]. Autorzy ci wykazali również, że to zahamowanie można częściowo sforsować przez podanie monoklonalnego przeciwciała IgM specyficznego dla szczepionki przeciw odrze. IgM stymulowały limfocyty B bezpośrednio poprzez krzyżowe łączenie receptora limfocytów B poprzez uzupełniające białka dopełniacza 3d i antygen uzupełniający kompleks sygnałowy dopełniacza receptora 2. Dane te przekonująco wykazały, że matczyne przeciwciała hamują odpowiedzi limfocytów B poprzez interakcje z receptorem Fc, a nie poprzez maskowanie determinantów antygenowych. Ostatecznie, możliwość eliminacji matczynych przeciwciał pokrytych antygenami szczepionkowymi przez fagocytozę zależną od receptorów Fc została zakwestionowana w badaniach na myszach pozbawionych receptorów Fc [33].
Podsumowując, udokumentowano hamowanie przez matczyne przeciwciała poszczepiennej
odpowiedzi immunologicznej na wiele antygenów szczepionkowych u niemowląt.
W odróżnieniu, odpowiedź limfocytów B w dużej mierze nie mają wpływu. W przypadku
większości szczepionek, szczepienie rozpoczyna się w obecności matczynych przeciwciał,
ale zakres i wielkość odpowiedzi na dawki przypominające może się różnić. Wydaje się, że
immunizacja matek odgrywa ważną rolę w zapobieganiu chorobom u niemowląt, a wpływ na
odpowiedź immunologiczną u niemowląt będzie wymagał stałej oceny. Jednak obawy
dotyczące tłumienia poszczepiennej odpowiedzi immunologicznej u niemowląt nie powinny
utrudniać dalszego rozwoju badań nad programem immunizacji matek przeciwko istotnym
patogenom noworodkowym.
Konflikt interesów
Dr. K. M. Edwards pracowała w Komitecie ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych w związku z produktem Novartis niezwiązanym z dziećmi, a jej uczelnia otrzymała fundusze od Novartis na przeprowadzenie badań nad szczepionkami pneumokokowymi grupy B u kobiet w ciąży.
Referencje
- [1] P.F. Kohler, R.S. FarrElevation of cord over maternal IgG immunoglobulin: evidence for an active placental IgG transport Nature, 210 (June (5040)) (1966), pp. 1070-1071
- [2] S. NiewieskMaternal antibodies: clinical significance, mechanism of interference with immune responses, and possible vaccination strategies Front Immunol, 5 (2014), p. 446, 10.3389/fimmu.2014.00446 eCollection 2014. Review
- [3] A.N. Faucette, B.L. Unger, B. Gonik, K. ChenMaternal vaccination: moving the science forward Hum Reprod Update, 21 (January–February (1)) (2015), pp. 119-135, 10.1093/humupd/dmu041
- [4] D.E. Griffin, C.-H. PanMeasles: old vaccines and new vaccines D.E. Griffin, M.B.A. Oldstone (Eds.), Measles – pathogenesis and control, Springer Verlag, Heidelberg (2009), pp. 191-212
- [5] P. Aaby, C.L. Martins, M.L. Garly, A. Andersen, A.B. Fisker, M.H. Claesson, et al.Measles vaccination in the presence or absence of maternal measles antibody: impact on child survival Clin Infect Dis, 59 (4) (2014), pp. 484-492, 10.1093/cid/ciu354
- [6] B. Samb, P. Aaby, H.C. Whittle, A.M. Seck, S. Rahman, J. Bennett, et al.Serologic status and measles attack rates among vaccinated and unvaccinated children in rural Senegal Pediatr Infect Dis J, 14 (1995), pp. 203-209, 10.1097/00006454-199503000-00007
- [7] H. Gans, L. Yasukawa, M. Rinki, R. Dehovitz, B. Forghani, J. Beeler, et al.Immune responses to measles and mumps vaccination of infants at 6, 9, and 12 months J Infect Dis, 184 (2001), pp. 817-826, 10.1086/323346
- [8] H.A. Gans, L.L. Yasukawa, A. Alderson, M. Rinki, R. Dehovitz, J. Beeler, et al.Humoral and cellmediated immune responses to an early 2-dose measles vaccination regimen in the United States J Infect Dis, 190 (2004), pp. 83-90, 10.1086/421032
- [9] F.M. Bertley, S.A. Ibrahim, M. Libman, B.J. WardMeasles vaccination in the presence of maternal antibodies primes for a balanced humoral and cellular response to revaccination Vaccine, 23 (2004), pp. 444-449, 10.1016/j.vaccine.2004.06.021
- [10] J. Njie-Jobe, S. Nyamweya, D.J. Miles, M. Van Der Sande, S. Zaman, E. Touray, et al.Immunological impact of an additional early measles vaccine in Gambian children: responses to a boost at 3 years Vaccine, 30 (2012), pp. 2543-2550, 10.1016/j.vaccine.2012.01.083
- [11] H. Whittle, P. Hanlon, K. O’Neil, L. Hanlon, V. Marsh, E. JuppTrial of high-dose Edmonston-Zagreb measles vaccine in Gambia: antibody response and side-effects Lancet, 2 (1988), pp. 811-814, 10.1016/S0140-6736(88)92781-X
- [12] R. Seng, B. Samb, F. Simondon, B. Cisse, M. Soumare, H. Jensen, et al.Increased long term mortality associated with rash after early measles vaccination in rural Senegal Pediatr Infect Dis J, 18 (1999), pp. 48-52, 10.1097/00006454-199901000-00012
- [13] M. Garenne, O. Leroy, J. Beau, I. SeneChild mortality after high titer measles vaccine: prospective study in Senegal Lancet, 338 (1991), pp. 903-907, 10.1016/0140-6736(91)91771-L
- [14] C. Martins, C. Bale, M.L. Garly, A. Rodrigues, I.M. Lisse, A. Andersen, et al.Girls may have lower levels of maternal measles antibodies and higher risk of subclinical measles infection before the age of measles vaccination Vaccine, 27 (2009), pp. 5220-5225, 10.1016/j.vaccine.2009.06.076
- [15] E. Borras, L. Urbiztondo, J. Costa, J. Batalla, N. Torner, A. Plasencia, et al.Measles antibodies and response to vaccination in children aged less than 14 months: implications for age of vaccination Epidemiol Infect, 140 (2012), pp. 1599-1606, 10.1017/S0950268811002184
- [16] H. Gans, R. Dehovitz, B. Forghani, J. Beeler, Y. Maldonado, A.M. ArvinMeasles and mumps vaccination as a model to investigate the developing immune system: passive and active immunity during the first year of life Vaccine, 21 (2003), pp. 3398-3405, 10.1016/S0264-410X(03)00341-4
- [17] O.O. Oyedele, S.O. Odemuyiwa, W. Ammerlaan, C.P. Muller, F.D. AduPassive immunity to measles in the breastmilk and cord blood of some Nigerian subjects J Trop Pediatr, 51 (February (1)) (2005), pp. 45-48
- [18] L. Szenborn, A. Tischer, J. Pejcz, Z. Rudkowski, M. WojcikPassive acquired immunity against measles in infants born to naturally infected and vaccinated mothers Med Sci Monit, 9 (2003), pp. CR541-CR546
- [19] H.A. Gans, Y.A. MaldonadoLoss of passively acquired maternal antibodies in highly vaccinated populations: an emerging need to define the ontogeny of infant immune responses J Infect Dis, 208 (July (1)) (2013), pp. 1-3, 10.1093/infdis/jit144
- [20] B. Leineweber, V. Grote, U.B. Schaad, U. HeiningerTransplacentally acquired immunoglobulin G antibodies against measles, mumps, rubella and varicella-zoster virus in preterm and full term newborns Pediatr Infect Dis J, 23 (2004), pp. 361-363
- [21] E. Leuridan, N. Hens, V. Hutse, M. Ieven, M. Aerts, P. Van DammeEarly waning of maternal measles antibodies in era of measles elimination: longitudinal study BMJ, 340 (2010), p. c1626
- [22] C. Jones, L. Pollock, S.M. Barnett, A. Battersby, B. KampmannThe relationship between concentration of specific antibody at birth and subsequent response to primary immunization Vaccine, 32 (2014), pp. 996-1002, 10.1016/j.vaccine.2013.11.104
- [23] J.A. Englund, E.L. Anderson, G.F. Reed, M.D. Decker, K.M. Edwards, M.E. Pichichero, et al.The effect of maternal antibody on the serologic response and the incidence of adverse reactions after primary immunization with acellular and whole-cell pertussis vaccines combined with diphtheria and tetanus toxoids Pediatrics, 96 (1995), pp. 580-584
- [24] G.W. Letson, C.N. Shapiro, D. Kuehn, C. Gardea, T.K. Welty, D.S. Krause, et al.Effect of maternal antibody on immunogenicity of hepatitis A vaccine in infants J Pediatr, 144 (March (3)) (2004), pp. 327-332
- [25] Y. Hu, Q. Wu, B. Xu, Z. Zhou, Z. Wang, Y.H. ZhouInfluence of maternal antibody against hepatitis B surface antigen on active immune response to hepatitis B vaccine in infants Vaccine, 26 (2008), pp. 6064-6067, 10.1016/j.vaccine.2008.09.014
- [26] M.B. Appaiahgari, R. Glass, S. Singh, S. Taneja, T. Rongsen-Chandola, N. Bhandari, et al.Transplacental rotavirus IgG interferes with immune response to live oral rotavirus vaccine ORV-116E in Indian infants Vaccine, 32 (2014), pp. 651-656, 10.1016/j.vaccine.2013.12.017
- [27] H. Sormunen, M. Stenvik, J. Eskola, T. HoviAge- and dose-interval-dependent antibody responses to inactivated poliovirus vaccine J Med Virol, 63 (2001), pp. 305-310 doi:10.1002/1096-9071(200104)63:43.0.CO;2-U
- [28] R.J. Warren, M.L. Lepow, G.E. Bartsch, F.C. RobbinsThe relationship of maternal antibody Pediatrics, 34 (1964), pp. 4-13
- [29] K.A. Daly, G. Scott Giebink, B.R. Lindgren, J. Knox, B.J. Haggerty, J. Nordin, et al.Maternal immunization with pneumococcal 9-valent conjugate vaccine and early infant otitis media Vaccine, 32 (December (51)) (2014), pp. 6948-6955, 10.1016/j.vaccine.2014.10.060
- [30] N.B. Halasa, M.A. Gerber, Q. Chen, P.F. Wright, K.M. EdwardsSafety and immunogenicity of trivalent inactivated influenza vaccine in infants J Infect Dis, 197 (May (10)) (2008), pp. 1448-1454, 10.1086/587643 PMID:18444800
- [31] C.A. SiegristMechanisms by which maternal antibodies influence infant vaccine responses: review of hypotheses and definition of main determinants Vaccine, 21 (July (24)) (2003), pp. 3406-3412 PMID:12850349
- [32] D. Kim, D. Huey, M. Oglesbee, S. NiewieskInsights into the regulatory mechanism controlling the inhibition of vaccine-induced seroconversion by maternal antibodies Blood, 117 (June (23)) (2011), pp. 6143-6151, 10.1182/blood-2010-11-320317 PMID:21357766
- [33] MC1 Karlsson, S. Wernersson, B. Heyman, T. Diaz de Ståhl, S. GustavssonEfficient IgG-mediated suppression of primary antibody responses in Fcgamma receptor-deficient mice Proc Natl Acad Sci U S A, 96 (March (5)) (1999), pp. 2244-2249
Tłumaczono z publikacji otwartej: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X15010634?via%3Dihub
Więcej na temat roli karmienia piersią na
http://szczepienie.blogspot.ca/p/karmienie-piersia-chroni-8-miesiecy.html
Szczepienie przeciwko rotawirusom, a karmienie piersią
http://szczepienie.blogspot.ca/2015/06/rotawirusy-karmienie-piersia-szczepionka.html
Szczepienie przeciwko rotawirusom, a karmienie piersią
http://szczepienie.blogspot.ca/2015/06/rotawirusy-karmienie-piersia-szczepionka.html
;) *) powikłania po polio czy bezpłodność po różyczce.